Gesundheit

Toxische protein, das verbunden mit Alzheimer und anderen neurodegenerativen Erkrankungen, ausgesetzt in neue detail

Das protein tau ist längst eine Rolle bei Alzheimer und eine Vielzahl von anderen schwächenden Erkrankungen des Gehirns. Aber Wissenschaftler haben gekämpft, um zu verstehen, wie genau wandelt tau von seiner normalen, funktionalen form in eine fehlgefaltete, schädlich. Nun, Forscher an der Columbia Universität Zuckerman Institute und der Mayo-Klinik in Florida verwendet modernste Technologien, um zu sehen, tau in noch nie da gewesenen detail. Durch die Analyse von Gehirn-Gewebe von Patienten, in diesem research-team hat ergeben, dass Modifikationen des tau-proteins beeinflussen können die verschiedenen Möglichkeiten, Sie können misfold in eine person, die Gehirn-Zellen. Diese Unterschiede sind eng mit der Art der neurodegenerativen Krankheit, die sich entwickeln wird—und wie schnell diese Krankheit wird sich ausbreiten über das ganze Gehirn.

Die Studie, heute veröffentlicht in der Zelle, beschäftigt zwei komplementäre Techniken zur Zuordnung der Struktur von tau und zu entziffern, die Auswirkungen zusätzlicher Moleküle, sogenannte post-translationale Modifikationen (PTM), der auf seiner Oberfläche. Diese neue strukturelle Einsichten beschleunigen könnte der Kampf gegen neurodegenerative Krankheiten, hilft Forscher identifizieren neue Biomarker zur Erkennung dieser Erkrankungen bevor Symptome auftreten und die Entwicklung neuer Medikamente, die gezielt bestimmte PTM, verhindert den Ausbruch der Krankheit, bevor es verheerende Auswirkungen auf das Gehirn.

„Tau schon lange ein protein von erheblichem Interesse aufgrund seiner Prävalenz in der Krankheit,“, sagte Anthony Fitzpatrick, Ph. D., ein Principal Investigator an der Columbia ‚ s Mortimer B. Zuckerman Mind-Gehirn-Verhalten-Instituts, der die Studie leitete. „In der heutigen Veröffentlichung, wir überzeugende Beweise, dass PTM spielen eine wichtige strukturelle Rolle in tauopathies, die Sammlung von neurodegenerativen Krankheiten, die charakterisiert sind durch toxische Anhäufung von falsch gefalteten tau.“

Keine zwei tauopathies sind genau gleich. Jeder wirkt sich auf verschiedene Teile des Gehirns—auch unterschiedlicher Zelltypen—das kann zu unterschiedlichen Symptomen führen. Alzheimer-Krankheit, zum Beispiel, entsteht in den hippocampus und damit auf Speicher. Chronische traumatische Enzephalopathie, eine Erkrankung, die am häufigsten gesehen in den überlebenden von Schädel-Hirn-Trauma, kann dazu führen, Probleme mit Bewegung, Gedächtnis oder Emotionen, je nachdem, welche Bereiche des Gehirns betroffen sind.

Wissenschaftler haben die traditionelle imaging-Techniken, um Hinweise zu finden, wie Verwicklungen von tau, das aus einzelnen Fasern oder Fäden, sind verwickelt in diese Krankheiten. Aber die Malerei ein vollständiges Bild hat sich als schwierig erwiesen.

„Die Gehirne von Patienten mit neurodegenerativen Krankheiten sind leicht zu erkennen: ganze Abschnitte gefressen wurden entfernt, ersetzt durch große Klumpen und fibrilläre Ablagerungen von fehlgefalteten Proteinen wie tau,“ sagte Tamta Arakhamia, ein Student an der Columbia ‚ s School of General Studies, wissenschaftliche Mitarbeiterin in der Fitzpatrick-Labor und das Papier ist Erster co-Autor. „Allerdings, tau-Filamente sind 10.000 mal dünner als die Breite eines menschlichen Haares, wodurch Sie außerordentlich schwierig, im detail zu studieren.“

Um dieser Herausforderung zu begegnen, Dr. Fitzpatrick vor kurzem der Pionier bei der Verwendung von cryo-Elektronen-Mikroskopie, oder cryo-EM zu visualisieren einzelne tau-Filamente von erkrankten menschlichen Gehirn Gewebe. Cryo-EM ist ein Nobelpreis-Technologie entwickelt, zum Teil durch Forscher an der Columbia University. Cryo-EM images Proben mit einem Elektronenstrahl und hat sich bewährt unverzichtbar für Untersuchungen in sehr kleinen biologischen Strukturen. Mit der cryo-EM, Dr. Fitzpatrick hat das team rekonstruiert die Strukturen der tau-Filamente, bietet neue Einblicke in, wie Sie entstehen, wachsen und verbreiten sich über das ganze Gehirn.

Für alle seine Fähigkeit, hoch detaillierte Momentaufnahmen von Proteinen, wird die Kryo-EM-Limit hat. Diese Grenzen zu überwinden, Dr. Fitzpatrick und sein team gepaart mit einer zweiten Technologie: mass spectrometry.

„Cryo-EM gibt kein vollständiges Bild, weil es nicht vollständig erkennen, die mikroskopische PTM tau auf der Oberfläche,“ sagte Christina Lee, ein student an der Columbia College, research assistant, in die Fitzpatrick-Labor und das Papier ist Erster co-Autor. „Aber der Massenspektrometrie herauszufinden, die Chemische Zusammensetzung der PTM auf die Oberfläche von tau.“

Die Arbeit mit co-entsprechenden Autor Leonard Petrucelli, Ph. D., Ralph B. und Ruth K. Abrams, Professor von Neurologie bei Mayo Clinic in Florida, und Nikolaus Seyfried, Ph. D., professor von Biochemie an der Emory University School of Medicine, die Forscher verwendeten Kryo-EM und Massenspektrometrie zu analysieren, die Hirngewebe von Patienten mit zwei tauopathies: Alzheimer-Krankheit und corticobasal degeneration oder CBD. CBD ist eine seltene, aber äußerst aggressive tauopathy, die nur einer von 10.000 Menschen. Im Gegensatz zu Alzheimer, das ist gedacht, um auftreten, aufgrund einer Reihe von Faktoren, einschließlich tau, CBD ist in Erster Linie fehlerhafte tau-Proteine.

„Das Studium eines primären tauopathy wie CBD hilft uns herauszufinden, wie tau wird giftig für Gehirnzellen,“ sagte Dr. Petrucelli. „Wir hoffen, dass wir extrapolieren, dass das wissen um sekundäre tauopathies, wie Alzheimer-Krankheit.“

Die Wissenschaftler der Analyse von Gehirn -, Gewebeproben offenbart mehrere wichtige Erkenntnisse. Insbesondere fanden die Forscher, dass cross-talk zwischen PTM auf der Oberfläche von tau beeinflusst die Struktur der tau-Filamente, beitragen, um Unterschiede in der tau-Filamente beobachtet über die verschiedenen tauopathies—und auch Unterschiede von patient zu patient.

„All diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die PTM können nicht nur dienen als Marker, die auf die Proteine der Oberfläche, sondern beeinflussen das Verhalten von tau,“ sagte Dr. Fitzpatrick, der auch ein Assistenzprofessor von Biochemie und molekulare Biophysik an der Columbia Vagelos College of Physicians und Chirurgen.

Moving forward, Dr. Fitzpatrick und sein team planen, zu erweitern, diese Arbeit an andere tauopathies. Die heutigen Erkenntnisse über die Alzheimer-Krankheit und CBD immensen Versprechen, für das Feld, vor allem in die Entwicklung neuer krankheitsmodelle—wie Labor-gewachsen organoids, oder mini-Gehirne—das kann dazu dienen, genau zu rekapitulieren, was eigentlich passiert in den Gehirnen von Patienten.

„Unsere Ergebnisse dazu anregen wird, neue Ansätze für die Entwicklung von Diagnose-tools und die Gestaltung von Drogen, wie targeting-PTM Schwachstellen zu verlangsamen das Fortschreiten der Krankheit,“ sagte Dr. Fitzpatrick, der auch ein Mitglied von Columbia ist Taub Institute for Research on Alzheimer-Krankheit und den Alterungsprozess des Gehirns. „Neurodegenerative Erkrankungen gehören zu den am meisten Komplex und belastend Klasse von Krankheiten, sondern durch unsere Arbeit und die unserer Kollegen und Mitarbeiter, bauen wir einen Fahrplan in Richtung erfolgreiche Diagnostik und Therapie.“