Gesundheit

Toxin verantwortlich für die Legionellen-Wachstum identifiziert

Lungenentzündung die sich aus der Exposition gegenüber Legionellen — obwohl selten und betrifft nur 1 in 100.000 in Europa-hat eine Höhe von mehr als 10% Todesrate. Das pathogene Bakterium Legionella pneumophila verfügt über mehr als 300 Giftstoffe, die Sie verwendet, Menschen zu infizieren. Sobald die Aerosole mit den Bakterien werden eingeatmet, können Legionellen in die Lungen, wo beginnt es zu infizieren menschlichen Zellen und zu einer Lungenentzündung führt.

Legionellen-Toxine vor allem Ziel des angeborenen Immunsystems, die Wege erleichtern, die das überleben der Bakterien innerhalb der menschlichen Zellen und damit die Replikation der Bakterien. Aufgrund der großen Anzahl von Toxinen, ist es schwierig zu sehen, welche Auswirkungen das löschen eines oder mehrere dieser Toxine auf die Legionellen-Infektion Kapazitäten. Dies wird weiter kompliziert durch die Tatsache, dass mehrere Toxine mit ähnlichen Funktionen existieren im inneren der Bakterien. Dies macht Legionellen schwer, den Gegner mit bestimmten Medikamenten.

Fokus auf die SidJ toxin

Forscher vom EMBL in Grenoble und an der Goethe-Universität Frankfurt untersuchten nun das toxin SidJ im detail. Es ist eine wichtige toxische protein von Legionella bekommt Injektion in den menschlichen Zytoplasma und ermöglicht die erfolgreiche Infektion und die Replikation der Bakterien. Im Gegensatz zu den anderen Toxinen in Legionella, die Löschung der SidJ allein führt zu einer erheblichen Wachstum Mangel der Bakterien in menschliche Zellen. Dies macht SidJ einer der wichtigsten Giftstoffe von Legionellen und ein attraktives Ziel zur Eindämmung der Legionellen-Infektion.

Während SidJ untersucht wurde, in das Feld für die bereits mehr als ein Jahrzehnt, die genaue Funktion blieb Sie bis heute unbekannt. „SidJ hat keine Sequenz-ähnlichkeit zu den Proteinen mit bekannter Funktion. Wir mussten resort standard-biochemische Methoden und Massenspektrometrie, um zu bestimmen Ihre Funktion“, erklärt Bhogaraju. „Während der Arbeit aus Ihren Mechanismus erwies sich als herausfordernd, es war auch sehr aufregend!“

Insbesondere die fehlende detaillierte molekulare Untersuchung der toxin behindert die Entwicklung von Drogen, die anvisieren kann, SidJ. Die Arbeit von multidisziplinären Wissenschaftler Bhogaraju und Dikic Gruppen beschreibt nun die molekulare Funktion dieses proteins im detail erläutert und deren Bedeutung für die Legionellen-Infektion und stellt die Identität der menschlichen Proteine, die als Ziel von SidJ.

Toxin bei der Arbeit

Die Gruppe zeigte, dass SidJ besitzt protein glutamylation Aktivität: man legt die Aminosäure Glutamat zu einem target-protein als post-translationale Modifikation. „Diese Art der Tätigkeit ist zunächst für bakterielle Proteine,“ sagt Ivan Dikic, Direktor des Instituts für Biochemie II an der Goethe-Universität. SidJ glutamylates vielen menschlichen Proteinen, die bei der Bekämpfung von mikrobiellen Infektionen und angeborene Immunität. Um dies zu tun, SidJ interagiert mit dem menschlichen protein Calmodulin — ein hoch konserviertes multifunktionale intermediate calcium-binding protein messenger. „Legionellen hat geschickt entwickelt, um verwenden Calmodulin ausgelöst SidJ Aktivität und als ein Ergebnis wird verhindert, dass SidJ die Aktivierung vor der Infektion im menschlichen Körper stattfindet“, sagt Dikic.

Die Kryo-Elektronen-Mikroskopie die Struktur der SidJ Interaktion mit Humanem Calmodulin auch gezeigt, dass das toxin hat eine kinase-Domäne Falten. „Dies ist ein sowohl interessanter und wichtiger finden, als die kinase Falten ist druggable“, sagt Michael Adams, ein PhD-student in Bhogaraju Gruppe.

Beginn einer langen Weg zur therapeutischen Nutzung

Das Ergebnis der Studie wird prime viele Studien in der Zukunft weiter zu zergliedern, den Mechanismus der SidJ vermittelt glutamylation. Wichtig, da die Forscher fanden, dass SidJ hat eine kinase Falten, diese Entdeckung initiieren Sie die Suche für eine Droge, Molekül mit potentiellen therapeutischen Effekte.

„Während unserer Arbeit nicht haben eine direkte pharmazeutische Anwendung unserer Ergebnisse auf die strukturellen und funktionellen Merkmale einer der wichtigsten Giftstoffe von Legionellen führen zu zukünftigen Studien Ziel Ziel dieses protein für therapeutische Anwendungen“, sagt Sagar Bhogaraju.