Gesundheit

Macht ‚Sinn‘ der ‚Karren vor das Pferd‘ in säugerzellen

Ein Fusions-gen ist ein neues gen hat durch das verbinden der einzelnen Teile von zwei verschiedenen Genen. Der aktuelle Gedanke ist, dass die fusion Gene in Zellen mit instabilem Genom als Teil der DNA von einem Chromosom bewegt sich auf ein anderes Chromosom. Wenn die fusion gen wird transkribiert in RNA, ist das Produkt einer fusion RNA, die dann übersetzt wird in eine fusion proteins. Fusions-Proteine können zu Krebs führen, Entwicklung. Zum Beispiel, Sie sind gefunden in einigen Arten von Krebs wie Leukämie, Prostata -, Brust -, Lungen-und andere, und untersucht, die für die Diagnose und Behandlung dieser Krankheiten.

„Nach diesem Kunstverständnis, fusion Gene vorausgehen fusion RNA, aber einige Studien haben Zweifel, dass dies immer der Fall. Insbesondere Krebs-Studien haben berichtet, das Vorhandensein von fusion-RNA in Individuen, in denen das entsprechende fusion-gen nicht entdeckt werden können,“ sagte entsprechenden Autor Dr. Laising Yen, außerordentlicher professor der Pathologie & Immunologie und molekulare und zelluläre Biologie am Baylor College of Medicine.

Erklären diese Erkenntnisse, vor etwa 10 Jahren Wissenschaftler vorgeschlagen, den „Karren-vor-das-Pferd-Hypothese‘, die setzt uns die Idee, dass die fusion RNA bilden können zuerst und dann führen die Umlagerung der Gene für die form der entsprechenden fusion-gen. Obwohl dieser Prozess hat sich in einfacheren Organismen wie paramecium, Studien müssen noch zu uns kommen zu zeigen, dass diese vorgeschlagenen RNA-vermitteln-gen-rearrangements auch in säugetier-Zellen. Bis jetzt.

„Die Yen-lab arbeitet auf RNA -, und einer unserer Interessen ist es zu untersuchen in Bezug auf Krebs, Eierstock-und Prostatakrebs konkret,“ sagte ersten Autor Dr. Sachin Kumar Gupta, Postdoktorand in der Pathologie an der Baylor College of Medicine. „In dieser Studie haben wir untersucht, ob die Karre wirklich sein könnte, bevor das Pferd. Kann eine fusion RNA induzieren der entsprechenden fusion-gen?“

Die Forscher arbeiteten mit Prostatakrebs-Zelllinie LNCaP, die nicht über die fusion-gen TMPRSS2-ERG-finden in 50 Prozent aller Fälle von Prostatakrebs. Um zu testen, „den Karren vor das Pferd“ Hypothese, Gupta und seine Kollegen, ausgedrückt in LNCaP-Zellen eine kurze fusion-RNA, bestehend aus Teil gene TMPRSS2 und ein Teil gen ERG. Wenn die kurze fusion RNA führte zur Bildung der fusion gene TMPRSS2-ERG, Sie erwarteten, Beweise zu finden, der die neu geschaffene verschmolzen gen sowohl in der DNA-Genom und in der form des full-length-fusion-RNA hergestellt, die aus, dass die fusion gen.

Sinnvoll von der ‚Karren vor das Pferd‘

„Wenn wir uns dafür ausgesprochen, den Sinn oder die Kodierung kurze fusion RNA, haben wir nicht entdeckt Beweise, dass die fusion gen gebildet worden war,“ Gupta sagte. „Wir haben dann gedacht, warum nicht versuchen, die antisense-Fusions-RNA statt?“

Antisense-RNA ist ein RNA-Strang mit einer Sequenz, die komplementär ist zu einem, der in einer Sinn-oder coding RNA. Coding RNA ist die eine, die beteiligt ist, in der übersetzung der genetischen Anweisungen in protein. In der Theorie, erklären die Autoren, antisense-RNAs gebunden werden muss, um die gleiche Genom-segment-Sinn-RNA bindet, nur um einen anderen DNA-Strang, und könnte vermitteln gen-rearrangements führen zu der Bildung der fusion Gene.

„Wir fanden, dass, wenn wir zeigen eine überexpression der kurzen fusion RNA in antisense-Orientierung, aber nicht in dem Sinne, Orientierung, wir können induzieren gene fusion in einer Gewebekultur Einstellung in drei Tagen,“ Yen sagte. „Wir zeigten, dass dies für zwei unterschiedliche fusion Gene.“

„Wir waren sehr überrascht. Dies ist eine non-coding RNA, für die wir gezeigt haben, ist eine neue Funktion: es kann induzieren die Bildung von fusion Gene. Die antisense-RNA, nicht die sense-RNA, wird der Karren vor das Pferd,“ Gupta sagte.

Die Forscher zeigten auch, dass diese “ RNA-induced gene-fusion auftreten kann in nicht-krebsartige, normale Zellen. Ausdruck-antisense-Fusions-RNA in normalen Prostata-Epithel-Zelllinien resultiert in der Bildung der entsprechenden fusion-gene in diesen Zellen.

„Unsere Studie schlägt vor, eine frühe Stufen-Mechanismus für die Entstehung von Krebs fusion Gene, bietet eine neue Perspektive in der Krebsentwicklung,“ Yen sagte. „Wir haben entdeckt eine zweite Möglichkeit, durch die gen-Rekombination passieren kann. Wir schlagen vor, dass dieser Vorgang wird vermittelt durch RNA-Sequenzen, die ähnlich sind, und antisense, die von den verknüpften Genen.“

Krebs fusion Gene sind wichtig für die Therapie-und biomarker-Entwicklung. Fusion Gene haben auch eine Menge zu sagen über wie eine normale Zelle beginnt sich zu verwandeln in eine Krebszelle. Daher erläutern die Autoren, Verständnis für die Mechanismen der fusion gen-Bildung führen könnten, um die Entwicklung von Behandlungen, Krebs zu verhindern.

Die Forscher Nächstes möchten untersuchen, ob die RNA-vermittelte gen-fusion auch passieren kann, die in anderen Arten von Krebs und erforschen die molekularen Mechanismen, die für die Diagnose und Therapie.