Gesundheit

Forscher charakterisieren, Lungen-Entzündung in Zusammenhang mit manchen Krebs immnunotherapy: Erkenntnisse könnte helfen, vorherzusagen, wer wird reagieren schlecht auf bestimmte Therapien

Immun-checkpoint-Inhibitoren sind eine Art von Therapie, die verwendet, die das Immunsystem zur Bekämpfung von Krebs. Sie wurden gefeiert als Spiel ändern, erzielte einen Nobelpreis im letzten Jahr und schnell zu den standard der Behandlung für viele Tumorarten wie das Melanom und bestimmte Lungen-und Kopf-Hals-Karzinomen. Aber bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), die erhalten checkpoint-inhibitor, der Immuntherapie, die jüngsten Berichte deuten darauf hin, dass bis zu 19%, kann sich eine gefährliche Komplikation: Entzündung der Lungen, die sogenannten checkpoint-inhibitor pneumonitis (CIP). Nun, Johns Hopkins Forscher haben zum ersten mal untersuchten die Immunzellen von NSCLC-Patienten, die CIP-und entdeckt, was stellt Sie abgesehen von den Patienten, die sich nicht entwickeln CIP. Die Unterschiede, die Sie aufzeigte könnte neue Möglichkeiten zu identifizieren, pneumonitis Komplikationen zu behandeln und zu verwahren.

„Wir waren zu sehen, eine Menge von Patienten mit dieser besonderen Art von Lungenentzündung, aber wir wussten wirklich nicht, was Los war in Bezug auf die Biologie dieser Krankheit, bis jetzt,“ sagt Karthik Suresh, M. D., assistant professor für Medizin an der Johns Hopkins University School of Medicine und co-erste Autor der Studie das Papier (zusammen mit Jarushka Naidoo, M. B. B. Ch., assistant professor für Onkologie an der Johns Hopkins). Das Papier wird veröffentlicht 4. September 2019 in Der Journal of Clinical Investigation“.

Eine immun-checkpoint-inhibitor (ICI) arbeiten durch die Freigabe der molekularen Bremsen auf Komponenten des menschlichen Immunsystems, dass er das Immunsystem des Patienten, um die Krebszellen angreifen. Aber drehen bis das Immunsystem die Aktivität kann auch zu unerwünschten Nebenwirkungen führen, wenn das Immunsystem greift gesundes Gewebe. Mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, eine der relativ häufigen Nebenwirkungen ist CIP. Die Patienten entwickeln typischerweise Atemnot und ein Husten, aber die Krankheit Fortschreiten kann, um lebensbedrohlich sein. Jeder mit CIP-muss aufhören-Krebs-Behandlung mit immun-checkpoint-Inhibitoren, und viele sind behandelbar mit Steroiden statt. Jedoch, in einigen Fällen reagieren nicht auf Steroide, und es gibt keine second-line-Behandlung für die CIP-das ist, unterstützt durch Forschung.

„Es gibt Patienten, die sehen, große Ergebnisse mit checkpoint-Inhibitoren, wenn es um Ihren Krebs, aber wenn Sie entwickeln diese Komplikation, wir müssen damit aufhören, Ihre Lebens-ändernde Behandlung“, sagt Franco D ‚ Alessio, M. D., assistant professor für Medizin an der Johns Hopkins University School of Medicine und leitender Autor der neuen Studie. „So herauszufinden, wie die Behandlung von CIP ist von größter Bedeutung, um der Lage sein, um die Patienten auf der Strecke mit Ihren Krebs.“

In der neuen Arbeit, Suresh, D ‚ Alessio, Naidoo und Ihre Kollegen untersuchten Gewebe von den Lungen gesammelt von 12 NSCLC-Patienten mit CIP andsix Patienten behandelt mit ICIs, die nicht entwickelt hätten CIP. Die Patienten waren im Alter von 55 bis 77; 27.8% waren weiblich und 77.8% waren Kaukasisch. Lungenzellen und die umliegenden Moleküle, die gesammelt wurden durch bronchoalveoläre lavage, ein Verfahren, in dem ein kleiner Bereich ist eingefügt in die Atemwege und Flüssigkeit gespritzt wird, in die Lunge und dann gesammelt.

Das team fand, dass Patienten mit CIP-hatten höhere Niveaus von Gedächtnis-T-Zellen-eine Art von pro-inflammatorischen Immunzellen — in Ihre Lungen, als Patienten ohne CIP. Während im Durchschnitt Gedächtnis-T-Zellen aus etwa 1% der Immunzellen bei Patienten ohne CIP, die Zellen waren bei über 11% in denen mit der Krankheit. Außerdem, wenn die Forscher analysierten regulatorischen T-Zellen (Tregs) — eine Art von anti-inflammatorische Immunzellen, die in der Regel hält die Entzündungen immer zu übertrieben — Sie fanden, dass die Tregs zeigten signifikant erniedrigte zwei wichtige Proteine: CTLA-4 und PD-1. Im Allgemeinen niedrigere Konzentrationen dieser Proteine zeigen weniger aktiven Tregs, sagen die Forscher.

„Das erklärt die überbordende Immunantwort in CIP“, sagt D ‚ Alessio. „Haben Sie nicht nur die Gedächtnis-T-Zellen, die erwacht sind, und reaktiv, aber Sie haben Tregs nicht in der Lage, um diejenigen, die böse Gedächtnis-T-Zellen.“

Die Forscher stellten fest, eine Handvoll andere Variationen, die in der immun-profile von NSCLC-Patienten mit und ohne CIP, die helfen, zeigen Sie auf neue Möglichkeiten, um die Krankheit zu behandeln. Zum Beispiel Moleküle, die Lymphozyten rekrutieren — die gehören Gedächtnis-T-Zellen-an der Lunge vorhanden waren, die in höheren Ebenen in CIP-Patienten, ebenso wie die Eiweiße, die Gedächtnis-T-Zellen-stick für Lungen-Gewebe.

„Auf der Grundlage der Zell-Typen, die wir gefunden, die unsere Studie schlägt vor, mehrere neue Wege, die untersucht werden konnten als therapeutische Ziele“, sagt Suresh. Die Ergebnisse halfen auch, um die Verwendung einiger Behandlungen-zum Beispiel, einige ärzte waren mit Medikamenten, den sogenannten tumor-Nekrose-Faktor (TNF) alpha-Hemmer zu versuchen, zu behandeln, CIP, aber die neue Studie nicht beobachten, erhöhte Spiegel von TNF-alpha in die bronchoalveolar-lavage-Flüssigkeit von CIP-Patienten, die vielleicht erklären, warum die Medikamente wurden jedoch weniger erfolgreich bei der Behandlung von CIP.

Die Forscher haben noch Fragen, warum die Lunge das Immunsystem Zellen geändert werden, die den ersten Platz im CIP-Patienten, und genau so, wie immun-checkpoint-Inhibitoren auf den Weg der Entzündung. Sie planen, follow-up-Studien zu beantworten grundlegende biologische Fragen über die immun-Zellen, sowie zu test-Medikamente, die gegen CIP.

Zusätzlich zu Karthik Suresh, Franco D ‚ Alessio und Jarushka Naidoo, Autoren des Journal of Clinical Investigation Papier sind Qiong Zhong, Ye Xiong, Jennifer Mammen, Marcia Villegas de Flores, Laura Cappelli, Aanika Balaji, Zvi Palmer, Patrick Forde, Valsamo Anagnostou, David Ettinger, Kristen Marrone, Ronan Kelly, Christine Hann, Benjamin Levy, Josephine Feliciano, Cheng-Ting Lin, David Feller-Kopman, Andrew Lerner, Hans Lee, Majid Shafiq, Lonny Yarmus, Evan Lipson, Mark Soloski, Julie Brahmer und Sonye Danoff, alle von der Johns Hopkins University School of Medicine.

Die Arbeit wurde zum Teil unterstützt durch die Nationalen Institute der Gesundheit (NIH HL132055, HL131812), das Verteidigungsministerium (DoDW81XWH-16-1-0510) und die Bloomberg~Kimmel-Institut für Krebs-Immuntherapie.