Gesundheit

Entfernen von gen vollständig verhindert die Entwicklung von aggressiven Bauchspeicheldrüsenkrebs in Mäusen

Die Aktion eines Gens namens ATDC ist erforderlich für die Entwicklung von Bauchspeicheldrüsenkrebs, eine neue Studie findet.

Die Arbeit baut auf der Theorie, dass viele Krebsarten entstehen, wenn die Erwachsenen Zellen -, die Nachschub-Zellen verloren, um Verletzungen und Entzündungen — Schalter zurück in die „primitive,“ high-growth Zelltypen, wie jene, die Fahrt der fetalen Entwicklung.

Wenn diese Rückkehr geschieht in der Anwesenheit von anderen genetischen Fehlern, eine Reparatur-Prozess beginnen soll und halt schnell weiterhin deaktiviert.

Neue details dieser Krebs verursacht, wechseln Sie zu primitiven Zellen, und die Rolle von ATDC in der Bauchspeicheldrüse der Entstehung von Krebs, sind offenbart in einer Studie mit Mäusen und menschlichen Patienten Proben online veröffentlicht am 2. Mai in der Zeitschrift Gene & Entwicklung.

Geführt durch Forscher von der NYU School of Medicine und der University of Michigan, Ann Arbor, fand die Studie heraus, dass ATDC müssen aktiv sein, wenn Zellen der Bauchspeicheldrüse, wenn Sie verletzt sind, neu zu erwerben primitiven Stammzellen Qualitäten und Durchlaufen der frühen Schritte dazu führen, dass die Entwicklung von Bauchspeicheldrüsenkrebs.

„Wir haben festgestellt, dass das löschen der ATDC gene in pankreatischen-Zellen führte zu einer der tiefgreifendsten Blöcke von tumor Bildung, das je beobachtet wurde in einer bekannten Mäuse-Modell entwickelt, um zu entwickeln pancreatic ductal adenocarcinoma, oder PDA, das originalgetreu imitiert die menschliche Krankheit,“ sagt entsprechenden Autor Diane Simeone, MD, Direktor des Pankreas-Krebs-Mitte an NYU Langone Health Perlmutter Cancer Center. „Wir dachten, das löschen würde langsam Krebswachstum, nicht vollständig verhindern.“

Die Suche nach besseren Behandlung in diesen Fällen ist besonders dringlich, sagt Simeone, gegeben, dass die PDA hat die schlechteste Prognose von jeder größeren Malignität und ist auf Kurs, um die zweite führende Ursache von Krebs-Todesfälle bis 2030.

Heilung Schief Gegangen

Die Studie konzentriert sich auf acinar-Zellen in der Bauchspeicheldrüse, sezernieren Verdauungsenzyme, die durch ein Netzwerk von Partner-Kanäle in den Dünndarm. Diese gleichen Verdauungsenzyme können, unterliegen diese Gewebe, um geringe Schäden. In der Antwort, acinar-Zellen entwickelt haben, um leicht wechseln Sie zurück in die Stammzell-Arten ähnlich hohes Wachstum Vorfahren, ein Merkmal, das Sie teilen mit Pankreas-Zellen.

Diese Fähigkeit, sich zu regenerieren, kommt zu einem Preis, sagen Forscher, denn diese Zellen sind anfällig für zu Krebs werden, wenn Sie auch erwerben zufällige DNA-Veränderungen, einschließlich derjenigen, die im KRAS-gen, die bekannt sind, zu fahren, aggressives Wachstum bei mehr als 90 Prozent der Pankreas-Krebs.

Insbesondere betonte acinar-Zellen bekannt sind, vorübergehend zu Unterziehen acinar-to-ductal Metaplasie oder ADM, ein Schritt in Richtung einer primitiven Zelle Typ, um Nachschub für die Zellen. Dies schafft die Voraussetzung für eine zweite Schicht in die pankreatische intraepitheliale Neoplasie (PanIN), in der die Zellen nicht mehr vermehren, die unter normalen Kontrollen.

In der aktuellen Studie, die Forscher fanden heraus, dass mutiertes KRAS und andere genetische Anomalien induzierten aggressiven Bauchspeicheldrüsenkrebs in 100 Prozent der Studie Mäuse, wenn die ATDC-gen vorhanden war, aber in keiner von den gleichen Krebs-anfällig Mäusen fehlt das gen. Weder hat acinar-Zellen in der ATDC „knock-out“ Mäuse Unterziehen ADM oder transformation PanIN.

Um einen besseren Blick auf die frühen Schritte in der Bauchspeicheldrüse der Entstehung von Krebs, die das Forscherteam künstlich verursachte Pankreatitis in Mäusen durch Behandlung mit cerulein, ein signalisierendes protein-fragment, die zu Schäden an bauchspeicheldrüsengewebe. ATDC-gen-expression nicht gehen, bis rechts, nachdem Sie den Schaden, stieg aber ein paar Tage später und im Einklang mit dem Zeitrahmen erforderlich für acinar Zellen umzuprogrammieren, genetisch in Ihre ductal Zelle Vorfahren.

Weitere Experimente bestätigten, dass die expression von ATDC löst beta-catenin, einem cell-signaling protein, nach Erhalt der richtige Auslöser, aktiviert Gene, die gehören SOX9. Frühere Studien verknüpft SOX9 auf die Entwicklung duktale Stammzellen und um das aggressive Wachstum gesehen in PDA. Im Einklang mit dieser Arbeit, die aktuelle Studie hat herausgefunden, dass die Unfähigkeit der Zellen fehlt ATDC, um krebsartig war aufgrund Ihrer Unfähigkeit zu induzieren SOX9-expression.

Die Autoren untersuchten auch ATDC Ausdruck in ADM-Läsionen von 12 Proben von menschlichen Pankreas-Gewebe. Das team fand, dass es mehr aktive in der menschlichen ADM-Läsionen zusammen mit beta-catenin-und SOX9, und seine Aktivierung weiter erhöht, während der übergang von ADM in human pancreatic ductal adenocarcinoma.

Die Ergebnisse, sagt Simeone, identifizieren ATDC, beta-catenin, SOX9, und deren Signalisierung Partner als potentielle Ziele in der Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze und Strategien zur Prävention von Bauchspeicheldrüsenkrebs.

Zusammen mit Simeone, der Studienautoren von der NYU School of Medicine wurden erste Autor Lidong Wang, Andrea Zamperone, Daniel Diolaiti, und Vinee Purohit von der Abteilung der Chirurgie und der Perlmutter-Krebs-Zentrum; Christina Hadju in der Abteilung für Pathologie, Dafna Bar-Sagi in der Abteilung von Biochemie und Molekularer Pharmakologie; und Igor Dolgalev der Bioinformatik-Core-der Perlmutter-Krebs-Zentrum. Studienautoren von der University of Michigan, Ann Arbor, wurden Matten Ljungman und Huibin Yang von der Abteilung der Radioonkologie; Howard Crawford und Phillip Palmbos in der Abteilung Innere Medizin; Christopher Halbrook und Ethan Abel in der Abteilung für Molekulare und Integrative Physiologie; und Marina Pasca di Magliano in der Abteilung für Chirurgie. Auch eine Studie Autor Andrew Rhim, die in der Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung an der MD Anderson Cancer Center.

Die Arbeit wurde unterstützt durch Mittel aus dem National Cancer Institute gewährt 2R01CA131045 und 1R01CA174836, und durch die Sky Stiftung.