Gesundheit

Drogen nimmt Ziel bei der Metastasierung von Krebs

Viele Krebsarten sind relativ harmlos am Ort Ihres Ursprungs, und es ist nur, wenn Sie metastasieren, um Sehenswürdigkeiten wie das Gehirn, Knochen, Lunge und Leber, die Sie besonders gefährlich. Und so, zusätzlich zu stoppen das Wachstum von Krebs an seinem primären Standort, einer Laufenden Ziel der Krebsforschung ist es, halten Sie Krebs enthalten — von sich aus die Möglichkeit, Reisen durch den Körper. A University of Colorado Cancer Center Studie präsentiert auf der American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2019 bietet ein weiterer Schritt in einer fortlaufenden Linie der Forschung richtet sich an genau das.

Im Laufe von etwa einem Jahrzehnt, das Labor der Heide Ford, PhD, CU Cancer Center Associate Director und David F. und Margaret Turley Grohne-Stuhl in Basic-Krebs-Forschung hat gezeigt, dass ein „Transkriptions-Komplex“ genannt, SIX1/EYA-Geschenk-Zellen, und auch in der Nähe der Zellen, mit der Fähigkeit zu metastasieren. Jetzt ist das Labor, in Zusammenarbeit mit dem Labor von Rui Zhao, PhD, associate professor in Biochemie und Molekulargenetik an der CU Anschutz Medical Campus und mit den National Institutes of Health, hat festgestellt, eine Verbindung, hemmt diese Aktion. Wenn die Gruppe verwaltet dieser noch-zu-sein-benannt Verbindung zu Maus-Modellen von Brustkrebs, fanden Sie, dass es könnte, „dramatisch unterdrücken Brustkrebs-assoziierten Metastasierung,“ die Studie schreibt.

„Vor ein paar Jahren haben wir eine klein-Molekül-Bildschirm,“ Ford sagt. „Rui [Zhou] einrichten eines Hochdurchsatz-screen zur Identifizierung der verbindungen, die stören würde SIX1/EYA -, und Juan Marugan und sein team am National Chemical Genomics Center miniaturisierte dem Bildschirm, und dann verwendet, Ihre substanzbibliotheken zur Durchführung einer large-scale-Bildschirm. Wir haben eine Reihe von verbindungen und wurden zu verbessern, daran arbeiten Sie seit. Unsere leitverbindung toll aussieht-das werden wir nicht ganz verstehen, den Mechanismus der Aktion noch nicht, aber in vorläufigen Experimenten ist es dramatisch wirkt sich auf die Metastasierung.“

Wie viele Mechanismen bei Krebs, ein Faktor in der Geschichte von SIX1/EYA und Metastasierung besonders Komplex ist, dass diese bei weitem nicht die einzigen Spieler. Erstens, die Six1-gen selbst beteiligt ist, in der frühen Entwicklung der viele der körpereigenen Gewebe, einschließlich Muskel -, Hör -, Nieren-und kraniofaziale Strukturen. Aber nach der frühen Entwicklung, die dieses gen wird es still, in den meisten Erwachsenen Geweben-es sei denn, es wird zufällig gepaart, mit EYA, nachdem die Entwicklung abgeschlossen ist, können Sie einen Neustart Six1 Aktion aus dem Zusammenhang gerissen.

Die daraus resultierende SIX1/EYA-Kopplung ist ein „Transkriptions-Komplex“ regulieren können, wie oft andere Gene abgelesen werden und hergestellt werden, effektiv drehen nach oben und unten Genexpression. Im Kontext von Krebs, die Arbeit im Ford-Labor und anderswo zeigt, dass SIX1/EYA ist wie ein volume-regler, vergrößert Signale übertragen über ein Netzwerk mit dem Namen TGFb. Zellen auf dem empfangenden Ende dieser TGFb-signal gehen durch eine ziemlich dramatische Veränderung, die so genannte epitheliale-zu-mesenchymale transition, oder EMT.

Epithelzellen können nicht Reisen durch den Körper. Sie muss verankert bleiben, um die Gewebe, wo Sie wachsen; wenn Sie sich nicht Sie sterben, durch einen Prozess, der als anoikis, oder „der Zustand des seins ohne ein Zuhause.“ Aber werden die Zellen mit mesenchymalen Eigenschaften achselzuckend anoikis und damit kann die Reise durch den Körper leichter. So, die Kette von Ursache-und-Effekt geht so etwas wie dieses: EYA Interaktion mit SIX1; zusammen SIX1/EYA schaltet TGFb-Signaltransduktion (zusammen mit zusätzlichen Signalwege, die Förderung der migration und invasion), die induziert Zellen und sogar in der Nähe von Zellen zu Unterziehen, EMT, so dass diese EMT-Zellen plötzlich in der Lage zu Reisen. Das Ergebnis ist, dass Krebs-Zellen, die sollte fest sein Ort in der Lage ist zu metastasieren.

Ford Medikament Stoppt diese Kettenreaktion im ersten Schritt silencing SIX1/EYA.

„Was wir denken, unsere Droge in den Tumoren ist es vielleicht irgendwie die Umkehrung der EMT, so dass diese Zellen nicht in der Lage zu metastasieren,“ Ford sagt. „In der Tat, wir haben nicht genug Medikament in dieser Studie und so mussten wir uns halt mit Verwaltungssitz in unserem Tiermodell nach nur drei Wochen, aber wir gemessen Metastasierung aus, um neun Wochen, und es blieb fast nicht vorhanden, was bedeutet, dass es irgendeine Art von dauerhaften Effekt, dass wir nicht vorausgesagt haben.“

Da SIX1 hat keine Rolle in den meisten Erwachsenen Geweben, die Hemmung der Aktion sollte nur wenige Nebenwirkungen.

„Wir haben getan, Toxizitätstests in Zusammenarbeit mit Dan Gustafson von der Colorado State University und eine Dosis, die war fast das doppelte, was wir verabreichten in unserer Studie hatte noch immer keine Toxizität, die wir Messen konnten,“ Ford sagt, feststellend, dass Mangel an Toxizität bedeutet, dass neben der Erkundung dieser Verbindung als ein single-agent-Therapie gegen die Metastasierung von Krebs, kann es möglich sein zu kombinieren, SIX1/EYA-Hemmung mit anderen Therapieformen ohne Steigerung der Toxizität.

Neben Zuschüssen von Organisationen, einschließlich der National Institutes of Health und National Cancer Institute, Ford s-lab vor kurzem erhielt einen Zuschuss von SPARK Colorado, ein Programm gedacht um die Geschwindigkeit der translation vielversprechender Grundlagenforschung in die klinische Anwendung. Ford will mit grant-Geldern an, „mieten Chemiker, um das Medikament mehr löslicher, stabiler und stärker.“

Ford sagt, dass es intellektuell, Sie und Dr. Zhao möchte mehr darüber wissen, wie genau das Medikament wirkt, zum Beispiel zu wissen, ob die Verbindung ist, die Bindung an SIX1 oder EYA zu hemmen, die komplexe Handlung. Aber Sie sagt, dass, „Wenn es funktioniert, die Menschen oft nicht egal, wie es funktioniert-wir können nicht wissen, den Mechanismus der Aktion, um vorwärts zu bewegen. Was wissen wir von unserer ersten tests, ist, dass unser Medikament gehemmt Metastasierung erheblich und so hoffen wir, dass es könnte den Menschen helfen, nicht bekommen neue Metastasen.“